ニューヨークのネオンがブラッドムーンに飲み込まれる時、700年にわたる運命の戦いが静かに幕を開ける。雨の夜の狩りの最中、主人公のナイトハンターは偶然にも内に秘めた闇の血統を目覚めさせ、デーモンハンター協会と深淵の勢力との命懸けの戦いに身を投じることになる。自らの出自の謎が徐々に解き明かされるにつれ、彼は自分が闇の門を開くための究極の鍵であることを知る。裏切り、陰謀、そして愛する者たちの犠牲に直面しながらも、ナイトハンターは謎めいた血の女王セレナと元戦友のヴィクターと手を組む。絶望の淵で前代未聞の第三の神性を覚醒させた彼は、最後のゲートキーパーとなり、人類世界の夜明けを死守することを誓う。
